每經(jīng)記者｜許立波    每經(jīng)編輯｜魏文藝    

為捍衛(wèi)自家核心產(chǎn)品的專利保護期，創(chuàng)新藥企云頂新耀（HK01952，股價44.62港元，市值157.75億港元）在官方微信公眾號上主動“開火”。

12月23日，云頂新耀發(fā)布聲明稱：“近期，我司注意到，有針對我司上市許可產(chǎn)品布地奈德腸溶膠囊（耐賦康）的仿制藥品的上市許可獲得批準(zhǔn)?！?/p>

云頂新耀方面認(rèn)為，耐賦康的相關(guān)技術(shù)在中國受到專利保護，該專利目前處于有效狀態(tài)，其專利權(quán)有效期直至2029年5月7日屆滿。針對任何涉嫌違反上述規(guī)定及承諾的侵權(quán)行為，云頂新耀稱保留依法采取一切后續(xù)行動的權(quán)利。

圖片來源：云頂新耀微信公眾號

據(jù)《每日經(jīng)濟新聞》記者（以下簡稱“每經(jīng)記者”）檢索，12月22日，國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)曾發(fā)布藥品批準(zhǔn)證明文件送達信息，其中海南合瑞制藥股份有限公司（以下簡稱“海南合瑞”）的布地奈德腸溶膠囊（國藥準(zhǔn)字H20256302）顯示已于12月16日得到批準(zhǔn)。

12月24日晚間，每經(jīng)記者聯(lián)系到海南合瑞董事長鐘正明，他對此回復(fù)稱：“目前我們正在跟相關(guān)專業(yè)的法律人士進行咨詢和溝通，是否侵權(quán)關(guān)鍵還是要看技術(shù)方案是否落入對方專利權(quán)保護的范圍。（布地奈德腸溶膠囊）上市銷售與否，我們現(xiàn)在還沒有做最后的決定?！?/p>

耐賦康首仿藥獲批，IgA腎病治療市場格局將生變？

作為我國首個且唯一完全批準(zhǔn)的IgA腎病對因治療藥物，耐賦康于2024年11月參與醫(yī)保談判并成功納入醫(yī)保，2025年前三季度銷售額已突破10億元?；诋?dāng)前趨勢，云頂新耀預(yù)計2025年耐賦康全年銷售額在12億元至14億元之間，2026年預(yù)計將達到24億元至26億元。

據(jù)耐賦康的用藥指南，該藥物適用于治療具有進展風(fēng)險的原發(fā)性免疫球蛋白A腎?。↖gAN）成人患者。IgA腎病是一種嚴(yán)重的、由免疫介導(dǎo)的、最常見的原發(fā)性腎小球疾病。我國每年新增IgA腎病患者約3萬人，常見于青壯年，16歲至35歲患者約占總發(fā)病人數(shù)的80%，絕大多數(shù)患者在診斷后10年至15年內(nèi)會進展為終末期腎病(ESRD)，必須依靠長期透析或腎移植來維持生命，嚴(yán)重危害生命質(zhì)量和社會生產(chǎn)力。

在成病機制上，目前IgA腎病發(fā)病機制尚未完全明了，現(xiàn)被廣泛接受的是多重打擊假說。在向每經(jīng)記者介紹發(fā)病原因時，天津市泰達醫(yī)院腎內(nèi)科主任醫(yī)師李青舉了一個形象的例子，就像“地漏堵塞”一樣，異常的IgA隨著血液循環(huán)到達腎臟，在此產(chǎn)生的免疫復(fù)合物由于分子量比較大，無法從腎臟“漏下去”，進而形成沉積；人體免疫系統(tǒng)在試圖清除這些復(fù)合物的過程中，反而對腎臟造成了誤傷。

與耐賦康不同的是，過往臨床上對于IgA腎病患者僅可進行支持治療，如RASi（腎素—血管緊張素系統(tǒng)抑制劑）、全身性激素等，但這些傳統(tǒng)治療手段僅可緩解部分癥狀，并不能從根本上治療IgA腎病。

從藥物成分本身來看，布地奈德并非新分子。作為一類經(jīng)典的糖皮質(zhì)激素，布地奈德在哮喘、慢性阻塞性肺疾病、克羅恩病等領(lǐng)域已有多年的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，其抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用機制也早已為醫(yī)學(xué)界所熟知。

耐賦康真正的差異與創(chuàng)新，集中體現(xiàn)在制劑工藝層面。據(jù)云頂新耀方面介紹，該產(chǎn)品通過獨特的遲釋及緩釋雙重制劑工藝，將藥物精準(zhǔn)遞送至回腸末端靶向作用，從源頭干預(yù)疾病進程，能顯著延緩腎功能衰退，為IgA腎病患者提供腎功能保護。耐賦康在派爾集合淋巴結(jié)大量暴露布地奈德，這是產(chǎn)生療效的關(guān)鍵因素。其在回腸中釋放后，被吸收并發(fā)生高首過代謝，預(yù)計只有約10%的活性成分被吸收入外周血液循環(huán)。

簡而言之，在這一機制下，布地奈德不再以傳統(tǒng)全身激素治療方式發(fā)揮作用，而是在目標(biāo)組織精準(zhǔn)釋放，從而在降低全身激素不良反應(yīng)風(fēng)險的同時，延緩蛋白尿進展并保護腎功能。這正是耐賦康被定義為IgA腎病“對因治療”藥物的核心邏輯。

而隨著耐賦康的首仿藥——海南合瑞的布地奈德腸溶膠囊（國藥準(zhǔn)字H20256302）于12月16日獲批，或?qū)gA腎病治療市場帶來不小的影響。

專利侵權(quán)爭議焦點：3類聲明VS4類聲明的法律博弈

每經(jīng)記者在中國上市藥品專利信息登記平臺檢索發(fā)現(xiàn)，海南合瑞在提交布地奈德腸溶膠囊的仿制藥申請時，針對云頂新耀的專利ZL200980127272.5作出了“3類聲明”。  

根據(jù)《藥品專利糾紛早期解決機制實施辦法（試行）》，化學(xué)仿制藥申請人提交藥品上市許可申請時，應(yīng)當(dāng)對照已在中國上市藥品專利信息登記平臺公開的專利信息，針對被仿制藥每一件相關(guān)的藥品專利作出聲明。

對此，每經(jīng)記者咨詢了一位不愿具名的某國內(nèi)知名律所知識產(chǎn)權(quán)委員會主任。該律師表示，藥企在申報仿制藥上市申請時，“3類聲明的審批會比較容易”。

上述律師進一步解釋，3類聲明是指平臺收錄有相關(guān)專利，申請人承諾在專利權(quán)到期前不上市仿制藥。技術(shù)審評通過后可獲批，但必須等到專利期滿后才能上市銷售。其潛臺詞就是“我承認(rèn)你的專利有效，我不挑戰(zhàn)，等專利到期再賣”。

而4類聲明指被仿制藥相關(guān)專利權(quán)應(yīng)當(dāng)被宣告無效，或者其仿制藥未落入相關(guān)專利權(quán)保護范圍。同時，藥監(jiān)部門還對仿制藥注冊申請設(shè)置了9個月等待期，之后才能進入專利糾紛早期解決程序，首個專利挑戰(zhàn)成功者可獲得12個月市場獨占期。4類聲明的潛臺詞就是“我要正面挑戰(zhàn)你的專利，要么無效它，要么證明我的藥不侵權(quán)”。

云頂新耀在聲明中強調(diào)，依據(jù)藥品專利糾紛早期解決機制，相關(guān)仿制藥申請人在提交申請時，如作出“3類聲明”（即承諾在相關(guān)專利權(quán)期限屆滿前暫不上市該藥品），則應(yīng)嚴(yán)格遵守該承諾，誠信履行義務(wù)。針對任何涉嫌違反上述規(guī)定及承諾的侵權(quán)行為，公司保留依法采取一切后續(xù)行動的權(quán)利。

對此，鐘正明在接受每經(jīng)記者采訪時表示：“按照我的理解，3類聲明是申請人基于自身判斷作出的上市承諾，其作用是配合藥品專利糾紛早期解決機制，而非直接作為專利侵權(quán)的認(rèn)定依據(jù)。該聲明本質(zhì)上只是一種程序性承諾?！?/span>

對于鐘正明的說法，上述律師認(rèn)為：“這句話不是完全沒有道理，但是我個人覺得不太誠信。自己申報3類聲明就是因為覺得落在專利的保護范圍內(nèi)了，否則完全可以申報4類聲明。”

每經(jīng)記者注意到，除海南合瑞外，齊魯制藥和石藥集團中諾藥業(yè)（石家莊）也提交了布地奈德腸溶片仿制申請，不過這兩家企業(yè)的專利聲明均為4.2類，即這兩家企業(yè)均認(rèn)為仿制藥未落入被仿制藥品相關(guān)專利權(quán)保護范圍。

值得注意的是，云頂新耀還在聲明中強調(diào)，對于耐賦康仿制藥而言，采用外周血中藥物暴露量作為指標(biāo)的常規(guī)生物等效性試驗，其作為臨床安全性、有效性預(yù)測指標(biāo)的價值可能存在局限。云頂新耀據(jù)此認(rèn)為，對于耐賦康這樣的產(chǎn)品，仿制藥在達到傳統(tǒng)BE（生物等效性）標(biāo)準(zhǔn)之外，其臨床療效與安全性仍需要通過大樣本的臨床研究予以確認(rèn)。

簡單說，云頂新耀質(zhì)疑，在傳統(tǒng)仿制藥評價體系下，并不足以充分證明耐賦康仿制藥在真實臨床場景中的有效性與安全性。對此，鐘正明認(rèn)為，國內(nèi)目前沒有對這個品種出臺具體技術(shù)指導(dǎo)原則，審評審批標(biāo)準(zhǔn)參考了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的技術(shù)指導(dǎo)原則。在藥學(xué)研究、生物等效性試驗等審評方面，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）會更嚴(yán)格，布地奈德腸溶膠囊仿制藥是符合科學(xué)要求、技術(shù)要求的。

在資本市場，自耐賦康國內(nèi)首仿藥獲批消息發(fā)酵，12月22日至24日的三個交易日中，云頂新耀股價下跌8.98%。盡管云頂新耀與海南合瑞圍繞布地奈德腸溶片仿制藥的專利權(quán)之爭是否會進一步激化乃至對簿公堂尚未明朗，但可以預(yù)見，隨著越來越多國產(chǎn)仿制藥獲批，IgA腎病領(lǐng)域的市場競爭將趨于白熱化。

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