每經(jīng)記者｜許立波    每經(jīng)編輯｜陳俊杰    

第32個“全國腫瘤防治宣傳周”活動于4月15日至21日在全國范圍內(nèi)開展，今年的主題是“早防早篩早治，同心攜手抗癌”。

從抗癌產(chǎn)品的研發(fā)端看，腫瘤治療領(lǐng)域正經(jīng)歷一場更深層的變革：一方面，腫瘤治療正從傳統(tǒng)的“延長生存”加速轉(zhuǎn)向“精準控制甚至追求治愈”，免疫治療、靶向治療、ADC（抗體藥物偶聯(lián)物）、雙抗以及細胞與基因治療（CGT）等新模態(tài)不斷刷新管線版圖；另一方面，創(chuàng)新藥研發(fā)的成敗，也不再僅僅取決于有沒有好的靶點，而更加注重能否在臨床更早階段就完成患者分層、終點設(shè)計以及國際多中心臨床試驗體系的系統(tǒng)搭建。

近日，精鼎醫(yī)藥多位高管接受《每日經(jīng)濟新聞》記者采訪時提到，過去腫瘤研發(fā)更多依賴大樣本、廣覆蓋的驗證邏輯，但如今早期研究的重要性顯著提升，試驗設(shè)計正從“大而全”轉(zhuǎn)向“少而準”；與此同時，“中國資產(chǎn)+全球臨床”的趨勢愈發(fā)明顯，中國也正從跨國藥企眼中的單一市場，轉(zhuǎn)變?yōu)槿騽?chuàng)新鏈條中的關(guān)鍵節(jié)點。對中國創(chuàng)新藥企業(yè)而言，這既意味著腫瘤管線迎來新的出海窗口，也意味著臨床開發(fā)能力本身正在成為決定資產(chǎn)價值兌現(xiàn)與否的分水嶺。

未來腫瘤治療有望實現(xiàn)“徹底治愈”

在腫瘤治療領(lǐng)域深耕超過30年的精鼎醫(yī)藥首席醫(yī)療官Charlotte Moser見證了整個行業(yè)的顛覆性變遷。她指出，過去30年最重要的兩大變化，一是人類學會了如何利用并激活自身免疫系統(tǒng)來對抗腫瘤，二是對腫瘤異質(zhì)性的認識顯著加深。

“過去我們并不清楚，為什么在感染性疾病中，比如細菌或病毒進入人體后，免疫系統(tǒng)可以有效清除病原體并幫助身體恢復健康，但在腫瘤中卻無法發(fā)揮同樣的作用?！盋harlotte Moser解釋道，隨著研究深入，業(yè)界逐漸認識到腫瘤細胞能通過分泌細胞因子等方式抑制免疫系統(tǒng)?；谶@一認知，旨在重新激活免疫功能的免疫療法應運而生。

另一項關(guān)鍵的變化，是醫(yī)學界逐漸認識到腫瘤本身具有高度異質(zhì)性，腫瘤不再被視為單一疾病，而被進一步拆解為多個分子亞型與不同機制驅(qū)動的疾病集合。

Charlotte Moser以乳腺癌為例指出，30多年前臨床研究往往把其視作一種疾病處理，但現(xiàn)在臨床上已清楚認識到，乳腺癌不同的亞型在致病機制和治療方式上都存在明顯差異，因此必須采用不同治療策略。對腫瘤高度異質(zhì)性的理解也催生了靶向療法，它能將藥物精準遞送到病灶，提高療效的同時減少對正常組織的損傷。

這一變化也解釋了為什么近年來ADC、雙抗、TCE（T細胞銜接器）、核藥以及更多新型藥物模態(tài)不斷涌現(xiàn)。這些先進療法正推動治療理念從“延長生存”向“追求治愈”轉(zhuǎn)變。

精鼎醫(yī)藥副總裁、細胞和基因療法全球負責人Chris Learn表示，以CGT為代表的前沿療法為一些難治性疾病帶來了真正的治愈希望。過去醫(yī)學界很少輕易使用“治愈”一詞，但現(xiàn)在已有部分基因療法數(shù)據(jù)表明，患者在治療五年后、無需持續(xù)后續(xù)治療的情況下，仍可保持無疾病狀態(tài)，這至少提示了“一次治療、長期獲益”的現(xiàn)實可能。

CAR-T（嵌合抗原受體T細胞免疫療法）近年來在國內(nèi)臨床實踐中獲得了一定認可，但這類產(chǎn)品由于“一針百萬元”的高昂定價始終未能進入基本醫(yī)保目錄，如果僅靠自費，大多數(shù)患者只能“望藥興嘆”。

從商業(yè)化兌現(xiàn)的角度看，CAR-T在國內(nèi)的處境仍顯尷尬。以國內(nèi)兩家專注于CAR-T的上市藥企藥明巨諾、科濟藥業(yè)為例，財報顯示，藥明巨諾旗下倍諾達（瑞基奧侖賽注射液）盡管已上市多年，但其去年的銷售收入也僅有2.19億元，這一體量并不算高；科濟藥業(yè)去年實現(xiàn)收入1.26億元，主要來自賽愷澤（澤沃基奧侖賽注射液）累計從合作方獲得的218份有效訂單。

更進一步看，由于制備流程復雜，CAR-T的商業(yè)模式還面臨另一重壓力，即其盈利能力并未呈現(xiàn)出大部分創(chuàng)新藥常見的高毛利特征。藥明巨諾在積極提升運營效率后，其去年的產(chǎn)品銷售毛利率提升到了50.9%的水平，科濟藥業(yè)去年毛利為7994.8萬元。與不少成熟創(chuàng)新藥動輒90%甚至更高的毛利率相比，難言可觀。

上述困境也在倒逼國內(nèi)CAR-T企業(yè)轉(zhuǎn)變經(jīng)營思路，例如科濟藥業(yè)正在持續(xù)開發(fā)多款通用型（異體）CAR-T產(chǎn)品，以期降低成本，增加CAR-T療法的可及性。此外，in vivo（體內(nèi)生成）CAR-T是免疫治療領(lǐng)域的另一項前沿技術(shù)，近年來市場熱度逐漸攀升。

Chris Learn認為，外界常把討論聚焦于自體CAR-T、異體CAR-T還是in vivo CAR-T誰會成為“下一代答案”，但從本質(zhì)上看，真正要解決的問題并不是形式之爭，而是誰能帶來持久、穩(wěn)定的臨床療效。Chris Learn強調(diào)，就現(xiàn)階段而言，自體CAR-T雖然仍面臨成本與可及性問題，但它至少已經(jīng)被證實有效；相較之下，異體CAR-T或是in vivo CAR-T在全球范圍內(nèi)尚未取得真正的后期臨床成功，整體數(shù)據(jù)也還不夠穩(wěn)健，仍處于較早研發(fā)階段。

研發(fā)重心前移至早期臨床

一直以來，腫瘤藥物研發(fā)都被視為創(chuàng)新最活躍、資本最密集的賽道之一，但也是臨床試驗失敗最頻繁的領(lǐng)域之一。

根據(jù)BioMedTracker的一項研究，2023年新藥總體批準可能性（LOA）只有6.7%，也就是說，每100個進入臨床1期的研究，最終只有6.7款產(chǎn)品獲得了FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）的監(jiān)管批準。橫向?qū)Ρ葋砜?，腫瘤學產(chǎn)品的臨床開發(fā)成功率也處于偏低水平。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，在各大治療領(lǐng)域中，血液學產(chǎn)品開發(fā)的成功率最高，達到19.1%，而腫瘤學產(chǎn)品的上市可能性為4.7%，僅高于呼吸系統(tǒng)產(chǎn)品，位列倒數(shù)第二。

在采訪過程中，Charlotte Moser反復強調(diào)，當前腫瘤藥物研發(fā)最顯著的變化之一，就是早期研究的重要性顯著提升。過去的開發(fā)邏輯，更多依賴后期大樣本試驗來“驗證答案”；而今天，行業(yè)越來越希望在更早階段、用更少的患者樣本，就盡快判斷一個藥物是否安全、是否有效、對哪些患者真正有益，以及潛在風險在哪里。

這種轉(zhuǎn)向并非偶然。一方面，新模態(tài)藥物大量出現(xiàn)，靶點風險、機制風險顯著增加，若仍沿用過去“大而全”的試驗方式，失敗成本將十分高昂；另一方面，隨著疾病分層越來越細，很多項目面對的本就是更窄、更精確的患者人群，不再適合用傳統(tǒng)海量樣本去“廣撒網(wǎng)”。

Charlotte Moser舉了一個直觀例子：過去一項乳腺癌研究可能會納入5000名患者，但今天，研究者更傾向于先識別出最可能對該療法產(chǎn)生反應的細分患者亞群，在更小規(guī)模的人群中完成初步判斷。背后的邏輯，是藥物本身要更精準，患者人群定義也必須更精準。只有二者同時做到精細化，臨床失敗率才有可能下降。

對CGT而言，這種復雜性還會進一步放大。Chris Learn表示，CGT之所以被稱為“先進療法”，正因為其開發(fā)邏輯與傳統(tǒng)小分子、單抗藥物明顯不同。CGT產(chǎn)品的臨床試驗設(shè)計在廣度、方案范圍以及整體復雜度上都顯著更高。據(jù)Chris Learn觀察，CGT產(chǎn)品的臨床文件中EDC相關(guān)部分的內(nèi)容量，往往比傳統(tǒng)藥物研究要多大約50%。這也從側(cè)面說明，這類療法需要更多的解釋、更充分的數(shù)據(jù)支持以及更詳細的論證。

“此外，在基因治療中涉及的堿基編輯、啟動子修飾等，都可能對人體的基因編碼產(chǎn)生長期甚至永久性的影響，包括DNA序列及核酸結(jié)構(gòu)層面的改變。”Chris Learn指出，對這些長期影響的評估，需要更多的數(shù)據(jù)、更深入的研究以及更系統(tǒng)的驗證。

中國正成為全球創(chuàng)新引擎

近年來，“中國資產(chǎn)+全球臨床”的模式持續(xù)升溫，中國在全球新藥研發(fā)格局中的角色定位已發(fā)生根本性轉(zhuǎn)變。

精鼎醫(yī)藥高級副總裁、亞太區(qū)企業(yè)戰(zhàn)略負責人兼中國區(qū)負責人鄭唯玲觀察到，最早，跨國藥企更多將中國視為銷售已上市產(chǎn)品的重要市場，因此主要在中國開展注冊性研究或橋接試驗。隨后，中國逐漸被納入全球同步開發(fā)體系，參與MRCT（多區(qū)域臨床試驗）。到了最近幾年，中國之于跨國藥企（MNC）的意義，已不再局限于單純的銷售市場，而是正加速轉(zhuǎn)變?yōu)槿騽?chuàng)新鏈條中的重要一環(huán)。

在“Create with China”（與中國共創(chuàng)）的新趨勢下，MNC都希望利用中國的基礎(chǔ)設(shè)施和研發(fā)能力來加速創(chuàng)新。鄭唯玲援引的數(shù)據(jù)顯示，在藥物發(fā)現(xiàn)階段，中國的研發(fā)推進速度大約可達到海外的2至3倍，同時可節(jié)省60%至70%的成本；進入臨床開發(fā)階段后，相關(guān)項目的患者招募速度也可提升約2至5倍，成本最多可降低一半。

與十多年前相比，中國本土創(chuàng)新藥企的創(chuàng)新質(zhì)量已有顯著提升，從“me-too”（跟跑）“me-better”（并跑）為主，發(fā)展到如今大量涌現(xiàn)“first-in-class”（領(lǐng)跑）的潛力項目，這為中國資產(chǎn)走向全球奠定了堅實基礎(chǔ)。

但機會之中也有遺憾，鄭唯玲提到，去年全球約30%的創(chuàng)新藥資產(chǎn)來自中國，license-out（對外授權(quán)）占比也相當不錯，但其中相當一部分資產(chǎn)仍在臨床前或非常早期階段就被對外授權(quán)，甚至有的項目在只完成中國臨床后便對外輸出。這一模式有助于企業(yè)快速回籠現(xiàn)金、緩解融資壓力，卻也意味著部分資產(chǎn)尚未進入全球后期開發(fā)或注冊階段便被賣出，其商業(yè)價值并未得到充分釋放。好在，2025年開始融資環(huán)境有了明顯改善，同時也有越來越多國內(nèi)藥企傾向于自主開展全球多中心的早期臨床和后期臨床，從而最大化資產(chǎn)價值。

鄭唯玲指出，越來越多中國企業(yè)希望自主推進全球臨床，這就要求它們不僅要有早期科學嚴謹?shù)臄?shù)據(jù)，還要理清FDA、EMA（歐洲藥品管理局）、日本、英國等不同監(jiān)管體系的要求，并在這些監(jiān)管框架下完成臨床終點選擇、受試者招募等。

“從執(zhí)行層面來看，中國在臨床試驗患者招募方面通常相對更高效，但在海外則會面臨不同挑戰(zhàn)，例如如何選擇合適的合作伙伴，以及如何高效地招募并持續(xù)維護與受試者的關(guān)系，這對于臨床試驗的順利推進非常關(guān)鍵?！编嵨釓娬{(diào)，因此無論是早期臨床還是后期大規(guī)模臨床試驗，都需要具備非常強的本地化運營經(jīng)驗，以及對全球不同體系的深度理解和執(zhí)行能力。

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